降糖、减重、降压、治疗 NASH......司美格鲁肽研究进展，一文汇总！

胰高糖素样受体激动剂（GLP-1RA）是一类具有多效性的降糖药物，它通过激活人体多个器官或组织的胰高糖素样肽-1 受体（GLP-1R）发挥对 2 型糖尿病（T2DM）患者的多种有益效应。

GLP-1RA 经历了从短效 GLP‐1RA（如艾塞那肽，需每日 2 次皮下注射）到长效 GLP-1RA（如利拉鲁肽，每日 1 次，皮下注射）再到超长效 GLP-1RA（如度拉糖肽、司美格鲁肽，每周 1 次，皮下注射）的发展历程。四种超长效 GLP-1RA 的对比

GLP-1RA 降糖疗效，在 2022 年美国糖尿病学会（ADA）指南将其列为降糖疗效最高的一等，具有葡萄糖依赖性降糖机制，可在有效降糖同时不增加低血糖风险；另外，一些 GLP-1RA 类药物的心血管结局研究（CVOT）结果证实 GLP-1RA 可改善心血管结局，可延缓肾病进展。基于循证医学证据，GLP-1RA 在 T2DM 指南中的地位逐渐攀升，多个国家的指南均推荐 GLP-1RA 与二甲双胍并肩甚至可能高于二甲双胍的一线地位。司美格鲁肽周制剂 2017 年 12 月在美国获得批准上市，2021 年 4 月在我国批准上市，结构与人的 GLP-1 高度同源，半衰期 7 天，系人源性 GLP-1RA 周制剂。减少了患者用药频率，显著增加临床使用优势。

司美格鲁肽周制剂与 2 型糖尿病

从 2007 年研发至今，司美格鲁肽周制剂开展了 SUSTAIN 系列全球多中心大型临床研究（对司美格鲁肽的疗效及安全性、心血管和肾脏结局等进行全面的评估）。降糖效果及安全性研究中包括单用司美格鲁肽、与基础胰岛素联用、与西格列汀、甘精胰岛素、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等对照研究，使用的司美格鲁肽维持剂量为 0.5 mg/周和 1.0 mg/周，观察持续时间为 30 ~ 56 周。研究结果包括 HbA1c 的降低幅度、HbA1c 达标率、空腹血糖降低幅度、餐后血糖降低幅度、减重效果及不良反应事件等。SUSTAIN 系列研究显示，司美格鲁肽可使 HbA1c 最高降幅 1.8%，HbA1c 达标率为 80%，降糖疗效均显著优于对照药物，同时总体低血糖发生率很低，严重低血糖极为罕见，严重和确证性低血糖发生率与安慰剂、西格列汀、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、卡格列净等药物相似，显著低于甘精胰岛素。SUSTAIN China 研究显示，在中国 T2DM 中，司美格鲁肽可显著降低 HbA1c 水平 1.8%，司美格鲁肽 1.0 mg 组的 HbA1c 达标率（HbA1c < 7.0%）达 86.1%，在控制空腹、平均 7 点自测血糖餐后增幅及平均 7 点自测血糖方面，也显著优于对照组，且几乎无低血糖发生。分析显示，司美格鲁肽能显著改善 T2DM 患者的胰岛功能，按需降低 HbA1c，使其降至 7% 以内（HbA1c 水平越高，HbA1c 降幅越大，对于基线 HbA1c > 9% 的受试者，司美格鲁肽周制剂 1.0 mg 治疗 30 周可降低 HbA1c 水平达 2.7%），与其他 GLP-1RA 周制剂比较更具优势。改善心血管代谢指标此外，司美格鲁肽还能改善多项心血管代谢指标，更好地综合控制包括血压、血脂和体重等在内的多种心血管风险因素。有关司美格鲁肽的 CVOT 研究（SUSTAIN 6）研究则显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件发生风险 26%、降低非致死性卒中风险 39%，次要终点中司美格鲁肽组新发肾病或肾病加重的风险、血清肌酐加倍或肌酐清除率 < 45 mL·min-1·（1.73 m2）-1 的复合终点降低 36%。SUSTAIN7 研究中，司美格鲁肽 1.0 mg 治疗 40 周不仅使患者体重减轻 6.5 kg，并且使腰围较基线减少 6.8%，腰围缩小达 5.2 cm，减重程度显著优于度拉糖肽；SUSTAIN8 研究中，司美格鲁肽 1.0 mg 治疗 52 周期间的体重减轻幅度显著大于卡格列净治疗者；SUSTAIN10 则提示，从英国医保支付者角度来看，每周 1 次 1.0 mg 司美格鲁肽成本效益比每日 1 次 1.2 mg 利拉鲁肽具有明显优势，每个患者在一生的花费上可节约 140 英镑，主要是因为司美格鲁肽减少了糖尿病相关并发症的发生，特别是心血管疾病。总结

司美格鲁肽周制剂在同类降糖药中，降糖作用最强，且不额外增加低血糖，且减少了注射频率；

各类降糖药中，司美格鲁肽周制剂的减重幅度最大；

基于临床循证医学证据， 2021 年 4 月 27 日国家药品监督管理局批准了司美格鲁肽周制剂的心血管适应证。即适用于降低伴有心血管疾病的 T2DM 成人患者的 MACE 风险，成为中国首个且唯一具有心血管适应证的 GLP-1RA 周制剂。

司美格鲁肽周制剂可改善 2 型糖尿病患者远期预后，降低医疗花费。

司美格鲁肽周制剂与非糖尿病患者减重

系列研究发现，每周 0.2 mg 或更高剂量的司美格鲁肽对体重的控制明显优于每天 3.0 mg 利拉鲁肽，这些结果开启了司美格鲁肽用于减重的研究。STEP 项目主要评估每周 1 次皮下注射司美鲁肽 2.4 mg 相比安慰剂对肥胖患者的治疗效果。

其中 STEP1 研究，1961 名超重或肥胖的参与者，每周接受 2.4 mg 司美格鲁肽或安慰剂注射共 68 周，结果显示司美格鲁肽组平均减重 16.9%，安慰剂组平均减重 2.4%，司美格鲁肽组有 86.4% 的受试者体重至少下降了 5%，而安慰剂组此比例只有 31.5%。

STEP1 的一项子研究表明，司美格鲁肽改变了体成分，增加了瘦体重，降低了总脂肪量。基线时司美格鲁肽和安慰剂组分别有 45% 和 40% 处于糖尿病前期，第 68 周时司美格鲁肽组的糖尿病前期患者 84% 逆转为正常血糖状态，安慰剂组此比例只 48%。

STEP4 研究纳入 803 名超重或肥胖者，司美格鲁肽（2.4 mg/周）治疗 20 周后随机分为司美格鲁肽组和安慰剂组，继续治疗 48 周，结果显示持续使用司美格鲁肽可使受试者体重减轻 18.2%，平均体重减轻 17.8 kg，从而提示在持续减重方面，司美格鲁肽具有明显优势。

一项比较不同减肥药物疗效的随机对照试验的荟萃分析显示，不同药物减轻体重的百分比分别为：芬特明-托吡酯为 7.97%，纳曲酮-安非他酮为 4.11%，奥利司他为 3.16%，利拉鲁肽为 4.68%。由此可见，与上述减肥药物相比，司美格鲁肽的减重效果更明显。

故此，2021 年 6 月 4 日 FDA 批准司美格鲁肽用于长期体重管理，成为继利拉鲁肽之后又一个被批准用于肥胖患者体重管理的 GLP-RA。也是唯一一个被批准的 GLP-RA 周制剂。

降糖药减重效果

司美格鲁肽周制剂安全性研究

与其他 GLP-1RA 相同，司美格鲁肽常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等等胃肠道不适，多见于治疗初期，一般程度较轻、随用药时间延长而减轻或消失，因此而停药的发生率极低。目前尚未确认 GLP-1RA 与人类甲状腺肿瘤、胰腺炎或胰腺癌之间存在因果关系。对样本量大、随访时间长 CVOT 的荟萃分析显示，GLP-1RA 治疗中的重度低血糖、胰腺炎、胰腺癌或甲状腺髓样癌的报告率与安慰剂差异无统计学意义。目前的相关研究中，GLP-1RA 周制剂均不增加 T2DM 患者胰腺炎、甲状腺 C 细胞增生和肿瘤风险，与其他的 GLP-1RA 类似。SUSTAIN 6 显示，司美格鲁肽在心血管获益的同时可能加速早期糖尿病视网膜病变的进展，推测 SUSTAIN 6 试验中视网膜病变增加的原因，首先与治疗 16 周内血糖快速下降相关，再者，研究入组患者合并视网膜病变比例更高，未排除高风险人群且随访时间较短、基线期和随访期未对视网膜病变进行分层等混杂因素。因此尚不能确定治疗的真正影响，为明确司美格鲁肽对视网膜病变的长期影响，还需后续研究进一步验证。也有研究表明，司美格鲁肽与糖尿病视网膜病变风险增加无关。总体看，司美格鲁肽的安全性良好。

司美格鲁肽周制剂之未来

1. 非酒精性脂肪肝炎（NASH）GLP-1 与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。司美格鲁肽在治疗 NASH 的 2 期临床中获得积极结果，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7% 患者的 NASH 症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，仅有 5.8% 患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为 21.4%）。目前在中国已启动司美格鲁肽用于 NASH 的 3 期国际多中心临床试验，其有望为 NASH 治疗提供新手段。2. 神经系统疾病GLP-1 信号通路可通过改善认知过程、促进神经保护和神经递质释放。因此，GLP=1 受体被认为是探索具有更好的神经保护和能增强认知能力药物的有效靶点。还有研究认为 GLP-1RA 对癫痫的治疗有益、GLP-1RA 可降低脑缺血造成的细胞损伤，故司美格鲁肽在神经系统疾病如阿尔兹海默病、帕金森病等多种疾病的治疗中具有潜在价值，有待进一步研究。3. 多囊卵巢综合征（PCOS）荟萃分析显示 GLP-1RA 可减轻肥胖 PCOS 患者的体重、睾酮水平并改善排卵，与二甲双胍相比，GLP-1RA 被证明可以在更大程度上改善 PCOS 相关的月经稀发、肥胖、胰岛素抵抗、激素分泌等。还有研究表明，GLP-1RA 与二甲双胍联合治疗在增加自然妊娠率和体外受精妊娠率方面优于单独使用二甲双胍。司美格鲁肽对于 PCOS 的治疗目前没有大样本的观察，其对 PCOS 的病理生理作用及其临床价值还在不断的发现和探索中。4. 骨质疏松研究发现 GLP-1RA 能增加骨量、骨小梁和骨皮质厚度、增强骨强度和影响骨胶原，可通过影响骨细胞释放的激素从而发挥其对骨代谢的调节作用，认为其在糖尿病性骨质疏松、老年性骨质疏松、绝经期后骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松等具有良好的应用前景。研究表明，不同的 GLP-1RA 可能有着不同的分子作用机制，故司美格鲁肽对骨代谢的影响还需更多的临床研究来阐明。5. 皮肤疾病GLP-1 通过激活 PI3K/AKI 通路促进角质细胞的迁移，增加皮肤微血管灌注，利于伤口愈合；GLP-1 能直接参与真皮细胞的免疫反应并减少 γδT 细胞的表达和 IL-17 的分泌从而减轻真皮细胞的炎症反应，缓解银屑病的病情，司美格鲁肽对皮肤疾病的改善仍有待进一步发掘。继治疗 T2DM 之后，司美格鲁肽周制剂用于其他相关疾病的治疗，未来可期。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考参考文献：

1. 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂周制剂中国证据与专家指导建议，中国糖尿病杂志，2022 年第 30 卷第 6 期。

2. 司美格鲁肽的临床应用研究进展，中华糖尿病杂志，2022 年第 14 卷增刊。

编辑： 高婷

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